A casi cuarenta años desde que se descubrió el gen que lo causa, el FMR1 (que provoca que el cromosoma X no funcione como debería), todavía no se dio con una cura específica, sino que el tratamiento de los afectados (mayoritariamente varones, aunque también se halla en mujeres) depende de una multitud de disciplinas y de fármacos que compensen la pérdida de las funciones asociadas; es decir que las acciones terapéuticas resultan paliativas de las deficiencias, pero no las eliminan.
Sin embargo, a partir de ciertos descubrimientos que se produjeron en los últimos años, a lo que se suma el avance de los conocimientos genéticos generales, permiten alentar algunas esperanzas al respecto.
Las investigaciones
Paul Hagerman, un pionero de la investigación del SXF junto a su esposa Randi, unieron sus experiencias, él como bioquímico y ella en su calidad de pediatra especializada en problemas del desarrollo con especial referencia a este síndrome, para realizar investigaciones sobre él. A su vez, comparten sus experiencias con otros destacados especialistas de distintas universidades norteamericanas, ampliando el espectro de los estudios.
Cotejando las historias clínicas, descubrieron que muchos de los ascendientes de niños X Frágil habían sufrido algún síndrome neurológico, lo que aumentaba el riesgo en la descendencia. Ello llevó a que se investigara a los abuelos, en los cuales se halló que apenas 55 repeticiones de un trinucleótido incrementaban la probabilidad de contraer el síndrome, cuando hasta entonces se creía que recién a partir de las 200 existía tal posibilidad. Lo usual es que sólo haya entre 6 y 50 en personas normales.
Ello llevó a que Hagerman reorientara sus trabajos, poniendo la mirada sobre el ARN (ácido ribonucleico), que es el que permite las síntesis proteicas. Este científico piensa que la solución pasaría por la disminución del ARN mensajero, cuyo exceso provocaría un entorno tóxico que causaría la deficiencia. Por ello decidió centrarse en el metabolismo de las proteínas, porque cree que allí está la respuesta. De todas maneras, los resultados actuales de sus investigaciones permiten identificar mejor a los grupos de riesgo, lo que habilita una acción terapéutica más temprana y, por lo tanto, con mejores resultados.
A su vez, en Francia, en la Université de la Mediterranée, se llevan a cabo estudios en una línea similar a la de Hagerman. Allí se analizaron por la técnica de cristalografía por rayos X dos proteínas, la neuroligina y la neurexina, que intervienen en las conexiones neuronales en el cerebro. Ayudan a la formación de las sinapsis en la más tierna infancia y contribuyen a su correcta realización en el período adulto. Obviamente, que no se asocie una con la otra o que lo hagan de manera insuficiente lleva a una disfunción neuronal, que, señalan los investigadores, puede ser una de las causas del autismo. Como sabemos, entre el 15 y el 30% de los niños con X Frágil padecen de autismo y el 6% de los varones autistas tienen el síndrome. Determinar las causas que llevan a que estas dos proteínas se asocien indebidamente o no lo hagan puede resultar en un paso más hacia la cura, y las investigaciones en dicha Universidad van en esa dirección.Por otro lado, un grupo de científicos de la Universidad de California Riverside están desarrollando una investigación en la cual los resultados preliminares señalan que muy posiblemente una droga llamada minociclina, que se utiliza corrientemente para tratar el acné y las infecciones cutáneas, ayude a mejorar a los portadores de X Frágil.
Las neuronas poseen unas pequeñas espinas dendríticas, que ayudan en la transmisión de los impulsos eléctricos con los que se produce la sinapsis. En los comienzos del desarrollo del cerebro, éstas son muy pequeñas y débiles. Pero el aprendizaje va madurándolas y fortaleciéndolas, lo que las hace más eficientes. En los pacientes con el síndrome, descubrieron que las espinas continúan inmaduras.
Lo constataron en un trabajo sobre ratones con X Frágil, en los cuales la sobreexpresión de ciertas enzimas, que son corrientes en el cerebro, hacían que estas pequeñas púas no se desarrollaran normalmente.
Tratados con minociclina, se redujo el nivel de las enzimas, lo que permitió que las sinapsis se realizaran con eficiencia y que maduraran las dendritas. Una vez estabilizado el sistema, la consecuencia observable fue que los ratones redujeran el nivel de ansiedad e incrementaran sus habilidades cognitivas.
Los investigadores, liderados por Iryna y Douglas Ethel, recibieron premios por su trabajo, y esperan pasar a la fase de estudios clínicos con humanos en el corto plazo. Tampoco descuidan la posibilidad de asociar este fármaco con otros, como el fenoban, para potenciar los resultados y tantear con otros depresores enzimáticos que pueden resultar igualmente efectivos.Es para destacar que esta droga, que es un antibiótico, lleva cincuenta años en el mercado farmacéutico y que otros estudios indican que podría resultar beneficiosa para tratar la artritis reumatoidea, la esclerosis múltiple, el Mal de Parkinson y varias enfermedades neurodegenerativas más.
También en los Estados Unidos, pero en un instituto dependiente del MIT (el célebre Massachusetts Institute of Technology), el Picower Institute for Learning and Memory, se hallan en proceso de investigación en un sentido similar a los anteriores.Mark Bear, su director, señaló que las mutaciones responsables del SXF se producen por la disrupción de las sinapsis dentro del cerebro. Para ejemplificarlo, hace una analogía de éste con un automóvil. Así, expresa que el cerebro funciona igual que un vehículo: se necesita del acelerador, pero también del freno. En los X Frágil, es como si el freno no estuviera y sólo se pudiera acelerar, lo que lleva al descontrol.
Las drogas no pueden reemplazar el faltante, pero sí limitar la aceleración. Ello se produce disminuyendo la producción de ciertos receptores químicos, que son los que inestabilizan el sistema.Se han probado distintas drogas en ratones, que han demostrado ser efectivas en su cometido, restaurando muchas de las funciones perdidas.
Tras el éxito obtenido en las pruebas de laboratorio, los experimentos comienzan a aplicarse en humanos y los investigadores confían en que pronto habrá resultados alentadores. De hecho, en las pequeñas muestras obtenidas hasta ahora, según ellos, la aplicación de una única dosis produjo muy buenos resultados. No prometen una cura total ni milagrosa, pero sí una mejora sustancial en el coeficiente intelectual de los pacientes y una disminución de los niveles de autismo causados por dicho síndrome.La farmacéutica Suiza Novartis también aporta sus avances en este campo. Hace poco tiempo anunció que se halla en la fase 2 de prueba clínica en Italia, Francia y en la propia Suiza un compuesto inhibidor de una sustancia receptora que se libera en el cerebro (el mgluR5), súper activa en los casos de SXF.
Se está evaluando la tolerabilidad y la eficacia de las dosis múltiples de este remedio, que todavía no posee nombre comercial, sino que se referencia por su código de investigación, que es AFQ056.Hasta el momento no aceptada para su utilización clínica, esta droga deberá ser testeada mediante el estándar ABC (Aberrant-behavior checklist), que es una escala de 58 ítems que se utiliza para medir los efectos de la intervención farmacológica en personas, aceptado por la comunidad científica internacional.
También se halla en vías de comprobación su utilización en otras afecciones, como Parkinson, reflujo gastrointestinal y hasta para que los fumadores disminuyan el consumo o lo abandonen definitivamente.
Por su parte FRAXA (Fragil X Research Foundation), fundación que aporta fondos y desarrolla actividades para investigar sobre el síndrome, y la empresa inglesa Neuropharm se encuentran abocados a comprobar la eficacia del ya mencionado fenoban para el SXF, que también reduce la actividad del mgluR5.A la cabeza de este experimento se hallan Randi Hagerman, también citada con anterioridad, y Elizabeth Berry-Kravis, del Centro Médico Universitario Rush, con sede en Chicago, EE.UU.En este marco, se proveyó una dosis del fármaco a seis hombres y a seis mujeres, que fue bien tolerada por los pacientes. De ellos, la mitad (4 masculinos y dos femeninos) presentaron mejoras notables, lo que alienta a continuar las investigaciones en este sentido, quizás ajustando algunos detalles tales como la cantidad y las condiciones de la administración.
El mismo grupo planea aumentar el tamaño de las muestras y realizar más estudios con otros específicos que actúen sobre la inhibición de los químicos que se hallan en el cerebro y que parece que tienen una incidencia crucial cuando se desmadra su producción por causa de genes defectuosos o mutantes.
Conclusiones
Si bien ninguno de los últimos adelantos investigativos acerca del X Frágil muestra resultados concluyentes ni aportan una solución inmediata y definitiva, teniendo en cuenta que la mayor parte de los desarrollos reseñados apenas llevan algo más de ocho años (en la Ciencia Médica es un tiempo realmente breve), se ha avanzado mucho no sólo en el conocimiento sino en la búsqueda de soluciones a este síndrome.
Un dato no menor es que casi todas las líneas exploratorias concuerdan en apuntar a la disminución de la sobreexpresión de sustancias cerebrales que son las que inciden en la producción de SXF, lo que indica que se va por buen camino. No es muy común que exista una concordancia tan plena.
Algunas de ellas se encuentran en fases de desarrollo más avanzadas, como el caso de la última citada; otras aparentan hallarse un paso detrás. Pero ello no implica que una u otra sean mejores.También la ingeniería y la biología genéticas avanzan día a día y quizás en un futuro, por ahora lejano, sea posible reparar estas y otras fallas de los genes.
Las investigaciones son costosas y llevan tiempo. Los resultados se patentan, para asegurarse el recupero de la inversión y una cierta ganancia, lo que resulta lógico, desde un punto de vista. Desde el otro, estamos hablando de problemas serios que implican uno de los derechos básicos del hombre como la salud, por lo que también es deseable que se compartan y se complementen los resultados, para un desarrollo mejor y más rápido de quienes esperan una solución a su problema, que, en este síndrome, son realmente muchos.
No es éste el caso, pero todavía resuena aquella pelea entre norteamericanos y franceses por la autoría de los descubrimientos respecto del HIV, que demoraron la salida de los primeros medicamentos para el SIDA. Para el paciente, siempre es mejor compartir que competir.
Fuentes: Ronaldo Pellegrini ronaldopelle@yahoo.com.ar
Se puede consultar también:
* Guidelines for Care in Fragile X Síndrome («Directrices de asistencia en el syndrome X frágil»), de Randi Hagerman, MD, y
* Educational issues («Cuestiones educativas»), de Marcia Braden, PhD.
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